Regolamentazione della fagocitosi delle cellule microgliali mediante modificazione dell' RNA m6A nella malattia di Alzheimer
In una scoperta innovativa, i ricercatori hanno identificato la modificazione N6-methyladenosine (m6A) dell'RNA come regolatore principale della plasticità dei microglia, aspetto cruciale per la difesa e il riparo del cervello.
I microglia, i macrofagi residenti del cervello, svolgono un ruolo vitale nel mantenere l'omeostasi neuronale e combattere l'aggregazione proteica, compreso l'amiloide-beta. L'ultimo studio rivela che la regolazione mediata da m6A si interseca con le cascate di segnalazione neuroinfiammatorie nella malattia di Alzheimer.
Lo studio, che si è concentrato sul ruolo delle modificazioni dell'RNA nella fagocitosi dei microglia nel contesto della malattia di Alzheimer, ha utilizzato tecniche all'avanguardia per generare mappe ad alta risoluzione dei siti m6A nei trascrittomi dei microglia. I ricercatori hanno scoperto che alterare l'espressione di METTL3, un "scrittore" enzimatico che deposita i segni metilici sull'mRNA, ha portato a cambiamenti sostanziali nell'efficienza della fagocitosi e delle risposte infiammatorie.
La malattia di Alzheimer, un disturbo neurodegenerativo caratterizzato da declino cognitivo, perdita di memoria e accumulo di placche amiloidi beta, è stata investigata utilizzando il modello topico APP/PS1. Lo studio ha evidenziato come i cambiamenti nella metilazione m6A influenzano i percorsi di segnalazione critici per la riorganizzazione del citoscheletro, l'inghiottimento mediato dai recettori e la degradazione lisosomiale, che collettivamente determinano la capacità dei microglia di riconoscere, internalizzare e processare i peptidi beta-amiloide.
I risultati incoraggiano una rivalutazione dei bersagli terapeutici nella neurodegenerazione, comprendenti le modificazioni dell'RNA che dettano i profili di espressione genica. Le conclusioni dello studio annunciano opportunità terapeutiche innovative che potrebbero trasformare il panorama del trattamento delle malattie neurodegenerative.
Inoltre, le implicazioni di questo studio si estendono ad altre malattie neurodegenerative caratterizzate da risposte gliali disfunzionali, come la malattia di Parkinson e la sclerosi multipla. Alterando il paesaggio m6A, i microglia possono passare tra stati pro-infiammatori e omeostatici, influenzando la gravità e il progressione della malattia.
La ricerca futura potrebbe coinvolgere agenti farmacologici che modulano selettivamente i "scrittori", gli "cancellatori" o i "lettori" m6A nei microglia, affinando le risposte immunitarie. I risultati dello studio aprono vie per gli interventi terapeutici mirati a modulare la metilazione dell'RNA come strategia innovativa e promettente per ripristinare o potenziare la funzione fagocitica dei microglia, potenzialmente alleviando il carico amiloide e l'infiammazione neuro.
Comprendere come la metilazione dell'RNA m6A governa la fagocitosi e l'infiammazione nei microglia potrebbe fornire un meccanismo epigénetico unificatore che sottende le patologie neurodegenerative diverse. Il lavoro dei ricercatori incoraggia l'integrazione del profilo epitrascrittomatico come strato analitico standard nelle indagini neuro
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