La capacità delle cellule cerebrali di regolare l'espressione genica si indebolisce nell'Alzheimer, compromettendo la loro funzione e la cognizione.
In un importante passo avanti, un team di ricercatori guidato da Manolis Kellis e Li-Huei Tsai, con sede al MIT, ha svelato due importanti tendenze epigenomiche che caratterizzano la progressione della malattia di Alzheimer. Lo studio, pubblicato sulla edizione del 4 settembre di Cell, è finanziato dai National Institutes of Health (NIH), dall'National Institute on Aging (NIA) e da diverse fondazioni private che sostengono la ricerca sull'Alzheimer.
Il progetto di ricerca completo si concentra sui meccanismi epigenetici alla base della malattia di Alzheimer. Esso comprende 3,5 milioni di cellule di sei regioni cerebrali, ottenute profilando 384 campioni di cervello post-mortem di 111 donatori. L'atlante creato è il primo atlante multimodale di espressione genica e regolazione genica combinati.
Lo studio rivela che la prima tendenza epigenomica è il crollo dei rigorosi "compartimenti" nucleari nelle cellule vulnerabili, che porta ad un aumento dell'accessibilità del chinormatina, che dovrebbe essere bloccata dai silenziatori dell'espressione genica. La seconda tendenza epigenomica è la perdita di "informazioni epigenomiche", ovvero le cellule suscettibili perdono la loro capacità di mantenere il loro pattern unico di regolazione e espressione genica.
Uno dei principali risultati dello studio è il ruolo della variante e4 del gene APOE nel destabilizzare il genoma dei microglia, causando il loro deterioramento. Altri tipi di cellule vulnerabili includono gli oligodendrociti e certi tipi di neuroni eccitatori. In modo interessante, i neuroni che esprimono RELN, che sono vulnerabili nell'Alzheimer ma promuovono la resilienza se sopravvivono, hanno mostrato una perdita precoce e grave di informazioni epigenomiche con l'avanzare della malattia.
Lo studio fornisce prove di compromissione della compartimentazione e dell'erosione delle informazioni epigenomiche. Le cellule che sono riuscite a mantenere i loro compartimenti in ordine hanno mantenuto l'intattezza cognitiva. Viceversa, quando le condizioni epigenomiche peggiorano, si apre la porta all'espressione di molti geni associati alla malattia.
I ricercatori hanno anche tracciato i "custodi del chinormatina" che sostengono e regolano i programmi epigenomici delle cellule. Hanno scoperto che le cellule con una progressione avanzata della malattia di Alzheimer mostrano un aumento dell'accessibilità del chinormatina in aree che dovrebbero essere bloccate. Questo aumento dell'accessibilità porta all'espressione di geni legati all'infiammazione e allo stress ossidativo nelle cellule resilienti, mentre le cellule che esprimono geni che promuovono la connessione neuronale rimangono inalterate.
Lo studio offre una mappa per ideare nuovi trattamenti per l'Alzheimer che possono mirare ai fattori alla base dell'erosione diffusa del controllo epigenomico o alle manifestazioni specifiche che influenzano i tipi di cellule chiave come i neuroni e le cellule gliali di supporto. Esso suggerisce che l'Alzheimer non è solo questione di placche e grovigli, ma anche dell'erosione dell'ordine nucleare stesso.
In conclusione, questo studio pionieristico fornisce preziose informazioni sui meccanismi epigenetici che guidano la malattia di Alzheimer, aprendo la strada allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche.
